Найдена причина, по которой печень хуже выводит «плохой» холестерин
Ученые выяснили, почему избыток холестерина в пище может мешать печени очищать кровь от «плохого» холестерина. Они обнаружили механизм разрушения рецепторов, отвечающих за его выведение, и показали, что этот процесс можно заблокировать. Для этого может подойти экспериментальный препарат, который уже проходил испытания на безопасность у людей, однако его эффективность против высокого холестерина пока не доказана.
Высокий уровень «плохого» холестерина — один из главных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые остаются ведущей причиной смерти в мире. Несмотря на разнообразие доступных лекарств, некоторым пациентам не удается снизить его до целевых значений, а другие сталкиваются с побочными эффектами, затрудняющими лечение.
Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего выяснили, как избыток холестерина в пище постепенно нарушает работу печени, снижая ее способность выводить из крови липопротеины низкой плотности. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature.
Печень играет ключевую роль в регулировании уровня холестерина. В частности, она удаляет из крови липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — частицы, которые переносят холестерин и часто называются «плохим» холестерином.
Для этого на поверхности клеток печени находятся специальные рецепторы ЛПНП. Они связывают циркулирующие в крови липопротеины и помогают клеткам захватывать их для дальнейшей переработки. Чем больше таких рецепторов доступно, тем эффективнее печень удаляет из крови «плохой» холестерин.
Однако при длительном избытке холестерина в рационе эта система начинает работать хуже. Как выяснили исследователи, в клетках печени активируется цепочка биологических реакций, которая ускоряет разрушение рецепторов ЛПНП и постепенно сокращает их количество.
В экспериментах на мышах и клетках человека ученые выявили двух ключевых участников этого процесса — белки семейства Ral и фермент катепсин, А (CTSA). При избытке холестерина активируются белки Ral, которые направляют рецепторы ЛПНП в лизосомы — клеточные структуры, где происходит расщепление различных веществ. Там рецепторы разрушаются при участии CTSA. Одновременно нарушается их возвращение на поверхность клеток печени. В результате количество доступных рецепторов сокращается, а способность печени удалять «плохой» холестерин из крови снижается.
Чтобы остановить разрушение рецепторов, исследователи решили подавить активность CTSA с помощью специального соединения — ингибитора этого фермента. В экспериментах на мышах такой подход позволил сохранить больше рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени. Благодаря этому уровень «плохого» холестерина в крови животных значительно снизился.
Обнаруженный механизм отличается от тех, на которые воздействуют существующие препараты для снижения холестерина. Например, статины и ингибиторы PCSK9 помогают сохранять или увеличивать количество рецепторов ЛПНП, но воздействуют на другие этапы их регуляции. Блокирование CTSA, в свою очередь, направлено непосредственно на предотвращение разрушения рецепторов внутри клеток печени. Поэтому в перспективе такой подход может дополнить существующие методы лечения, в том числе для пациентов, которым нынешние лекарства не позволяют достичь целевых показателей.
Примечательно, что ученым не придется искать потенциальное средство для подавления CTSA с нуля: экспериментальный препарат с таким действием уже существует. Первоначально его разрабатывали для лечения сердечной недостаточности, однако впоследствии программу закрыли по стратегическим причинам. До этого средство успело пройти первую фазу клинических испытаний на людях, в ходе которой исследователи оценивали его безопасность.
Теперь ученые рассчитывают, что ранее изучавшийся ингибитор CTSA удастся проверить во второй фазе клинических испытаний — уже как средство для снижения холестерина. На этом этапе предстоит оценить его эффективность у пациентов и продолжить изучение безопасности. Результаты первой фазы могут ускорить дальнейшую разработку, поскольку исследователям не придется начинать изучение препарата с нуля.
Однако до появления нового лекарства еще далеко. Снижение уровня «плохого» холестерина при блокировании CTSA пока удалось продемонстрировать только в экспериментах на мышах. Хотя потенциальный препарат ранее проверяли на безопасность у людей, это не подтверждает его эффективности против высокого холестерина. Дальнейшие клинические исследования должны показать, насколько хорошо он работает у пациентов и безопасен ли при таком применении.
Если дальнейшие испытания подтвердят эффективность и безопасность блокирования CTSA, новый подход может дополнить существующие методы лечения высокого холестерина. Пока же главная ценность открытия заключается в том, что ученым удалось объяснить один из механизмов, из-за которых печень теряет способность эффективно удалять ЛПНП из крови, и найти потенциальный способ защитить отвечающие за это рецепторы от разрушения.
Подпишитесь на «Инк» в Telegram. Там мы пишем нескучным языком о самом важном для предпринимателей. Подписаться.
