Выяснилось, что циркадные ритмы влияют на эффективность лекарств

Исследователи из Массачусетского технологического института обнаружили, что циркадные ритмы функции печени играют важную роль в том, как лекарственные препараты усваиваются организмом. Прием медикаментов в разное время суток может значительно повлиять на то, как они метаболизируются в печени.

Используя печень, полученную из клеток человеческих доноров, исследователи выяснили, что многие гены, участвующие в усвоении лекарственных препаратов, контролируются циркадными ритмами, которые влияют на эффективность препарата и на способность организма к его выведению. Например, они обнаружили, что ферменты, расщепляющие тайленол и другие лекарства, присутствуют в организме в большем количестве в определенное время суток.

В целом исследователи выявили более 300 генов печени, которые подчиняются циркадным ритмам, включая ряд генов, участвующих в метаболизме лекарств, а также в воспалительных процессах.

Анализ этих ритмов может помочь исследователям разработать более эффективные графики дозирования уже существующих лекарств. Исследование также показало, что печень более восприимчива к инфекциям, таким как малярия, в определенные моменты циркадного цикла, когда вырабатывается меньше воспалительных белков.

«Одним из самых ранних применений этого метода может быть тонкая настройка схем приема лекарств для максимизации их эффективности и минимизации их токсичности», — говорит Санджита Бхатия, профессор наук и технологий в области здравоохранения и электротехники и информатики Массачусетского технологического института (MIT). Бхатия является старшим автором нового исследования, результаты которого опубликованы в журнале Science Advances. Ведущий автор работы — Сандра Марч, научный сотрудник IMES.

По оценкам, около 50% генов человеческого организма подчиняются циркадным ритмам и многие из них принимают участие в работе печени. Однако изучение того, как эти циклы влияют на работу печени, было затруднено тем, что многие из этих генов у мышей и людей не идентичны.

Ранее лаборатория Бхатиа разработала способ выращивания уменьшенных образцов печени с использованием клеток, называемых гепатоцитами, полученных от человеческих доноров. В этом исследовании она и ее коллеги задались целью выяснить, есть ли у этих искусственно созданных органов свои собственные биологические часы.

Совместно с группой ученых из Университета Рокфеллера под руководством Чарльза Райса они определили условия, которые поддерживают циркадную экспрессию гена под названием Bmal1. Этот ген, регулирующий циклическую экспрессию широкого спектра генов, позволил клеткам печени развить синхронизированные циркадные осцилляции. Затем исследователи измеряли экспрессию генов в этих клетках каждые три часа в течение 48 часов, что позволило им выявить более 300 генов, которые экспрессировались волнообразно.

Большинство этих генов разделились на две группы: около 70% из них достигли максимума вместе, а остальные 30% находились на низшей точке, когда остальные достигли максимальных значений. Среди них были гены, участвующие в различных функциях, включая метаболизм лекарственных препаратов, глюкозы и липидов, а также некоторые иммунные процессы.

После того как в искусственной печени установились циркадные ритмы, исследователи смогли использовать ее для изучения того, как они влияют на работу органа. Сначала они изучили, как время суток влияет на метаболизм различных медикаментов — ацетаминофена (тайленола) и аторвастатина, препарата, используемого для лечения повышенного уровня холестерина.

Когда тайленол расщепляется в печени, небольшая часть препарата превращается в токсичный побочный продукт, известный как NAPQI. Исследователи обнаружили, что его количество может меняться на величину до 50% в зависимости от времени суток, в которое принимается препарат. Они также обнаружили, что аторвастатин обладает более высокой токсичностью в определенное время суток.

Оба препарата частично метаболизируются ферментом CYP3A4, который подвержен циркадным ритмам. CYP3A4 участвует в выведении около 50% всех лекарств, поэтому исследователи теперь планируют протестировать больше таких препаратов на модели печени.

В настоящее время специалисты из Массачусетского технологического института совместно с коллегами проводят исследование противоракового препарата, на который, как они предполагают, могут влиять циркадные ритмы. Они надеются выяснить, может ли это относиться и к лекарствам, используемым для обезболивания.

Многие из генов печени, которые демонстрируют циркадное поведение, участвуют в иммунных реакциях, таких как воспаление, поэтому исследователи задались вопросом, могут ли эти колебания влиять на восприимчивость к инфекциям. Чтобы ответить на этот вопрос, они подвергли созданные в лаборатории образцы печени воздействию Plasmodium falciparum, паразита, вызывающего малярию, в разные моменты циркадного цикла. Выяснилось, что печень чаще инфицировалась после воздействия в разное время суток. Это связано с изменениями в экспрессии интерферон-стимулированных генов, которые помогают подавлять инфекции.

«Воспалительные сигналы гораздо сильнее в определенное время дня, чем в другие, — говорит Бхатия. — Это означает, что такой вирус, как гепатит, или паразит, подобный тому, что вызывает малярию, может лучше проникать в печень в определенное время суток». Исследователи полагают, что эти циклические изменения могут происходить потому, что печень ослабляет свою реакцию на патогены после приема пищи, когда она обычно подвергается притоку микроорганизмов, которые могут вызвать воспаление, даже если на самом деле они не опасны.

Лаборатория Бхатии в настоящее время использует эти циклы для изучения инфекций, которые обычно трудно выявить в искусственно созданной печени, включая малярийные инфекции, вызванные паразитами, отличными от Plasmodium falciparum. «Это очень важно для практической работы, потому что мы можем повысить уровень заражения нашей культуры на 25%, просто настроив систему и выбрав правильное время инфицирования. Это позволит проводить скрининги лекарств, которые в противном случае были бы нецелесообразны», — говорит Марч.

Ранее британские ученые обнаружили 145 генов, которые жизненно важны для здоровья генома. Исследование опубликовано в журнале Nature и дает представление о прогрессировании рака и нейродегенеративных заболеваниях, а также о потенциальных терапевтических возможностях в виде белковых ингибиторов и открывает весьма многообещающие возможности для разработки новых методов лечения.