Наш стартап CureLab Oncology занимался созданием ДНК-вакцины против рака — мы пытались научить иммунную систему распознавать и атаковать раковые клетки. За первые пять лет жизни компании мы прошли путь от идеи и начальных доклинических экспериментов по проверке гипотезы до законченной первой стадии клинических исследований. Продемонстрировали отсутствие токсических эффектов и добились замедления роста опухоли и увеличения продолжительности жизни. Особенно это было заметно на пациентах с раком груди и раком яичников.

Все шло отлично, пока не наступил момент, когда мы столкнулись с финансовыми трудностями: за пять лет потратили около $6 млн, включая 147,5 млн руб. от Минпромторга, полученные по программе трансфера технологии в 2012 году. Деньги пошли на проведение доклинических экспериментов на мышах и крысах и проведение первой фазы клинических исследований в России. Эти цифры хорошо иллюстрируют, что создание биотех-компаний — далеко не дешевое удовольствие.

Компания продолжает существовать и сейчас: занимается организацией второй фазы клинических исследований, — но для этого нужно гораздо больше финансирования по сравнению с тем, что требуется на доклинические эксперименты и первую фазу клиники. С тех пор я успел поработать еще в нескольких биотех стартапах в Кремниевой долине: Guardant Health разрабатывает тесты для ранней диагностики рака, основанные на жидкой биопсии. Компания провела успешное IPO в октябре 2018. А PACT Pharma сейчас проводит первую фазу клинических исследований инновационной персонализированной противораковой иммунотерапии.

В биотехе свои правила

Самое первое, что нужно понимать про биотех: разработки в нем тщательно регулируются государственными органами, отвечающими за здравоохранение. Нельзя просто взять и начать вводить в организм человека какую-то неисследованную субстанцию. Поэтому любую разработку или препарат сначала исследуют на животных (а это не так просто — животных сначала нужно закупить, затем организовать условия их содержания, да и сами эксперименты длятся несколько месяцев), или — для предварительного скрининга и уменьшения стоимости — на культурах клеток. Избежать использование животных в биомедицинских исследованиях практически невозможно. Развитие и прогрессирование различных заболеваний в человеческом организме (например рака или таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера) длится годами. В реальном организме биологические процессы устроены намного сложнее, чем можно смоделировать на любой культуре клеток. Поэтому для изучения потенциальной эффективности препаратов используются так называемые животные модели. К примеру, здоровым мышам прививаются искусственные раковые клетки, которые призваны смоделировать человеческие спонтанные опухоли. Когда опухоль у животного начинает развиваться, на ней тестируют исследуемый препарат и наблюдают динамику ее развития: уменьшится она или продолжит расти. Каждый такой эксперимент занимает несколько месяцев.

Абсолютное большинство биомедицинских исследований проводится на мышах и крысах. Использование животных в медицинских исследованиях регулируется на законодательном уровне. В университетах и компаниях есть этические отделы, которые отвечают за соблюдение законодательных норм, регулирующих использование животных в биомедицинских исследованиях. Приматы (макаки или мармозетки) используются в исследованиях только в самых исключительных случаях (~0,1% исследований), и на это нужно получать специальное разрешение.

Для ясного понимания, что такое биотех-стартапы, сравню их с таковыми в IT. IT-стартапы мобильные и быстрые, могут проверить гипотезу и создать прототип за короткий срок и небольшие деньги, которые реально привлечь от друзей, родственников или знакомых. Когда прототип готов, его уверенно несут питчить в фонд. В биотехе тоже нужно проверять различные гипотезы как можно раньше и быстрее, однако эксперименты и циклы разработки длятся сильно дольше. В IT, имея прототип, уже можно зарабатывать первые деньги, а дальнейшие риски состоят в эффективности масштабирования. В то же время, чтобы вывести новый лекарственный препарат на рынок, требуется провести три фазы клинических исследований. В зависимости от распространенности заболевания (от этого зависит скорость набора пациентов) и других критериев, которые могут сузить выборку потенциальных участников исследования (например ограничения по возрасту или наличию определенных генетических мутаций), проведение всех трех фаз клинических исследований занимает 5–10 лет.

В биотехе гипотезы дешево не проверить — требуются эксперименты с биологическими материалами, которые еще нужно закупить и доставить в лабораторию, оборудованную надлежащим образом. Чем сложнее гипотеза или технологический процесс для экспериментов, тем дороже и дольше будут эксперименты. В CureLab мы создавали новый лекарственный препарат и действовали так: сначала синтезировали некоторое количество исследуемого действующего вещества. Затем проверили, что в процессе в него не попали примеси сторонних веществ, измерили его эффективность и токсичность. Поскольку мы создавали новую субстанцию, проводили также исследование ее стабильности. Другими словами, изучали, как долго и при каких условиях препарат можно хранить, чтобы он не потерял терапевтических свойств (вы могли слышать, например, что противоковидная вакцина от Pfizer требует хранения в контейнере с температурой в диапазоне от -60 С до -90 С). Процесс доклинических исследований занимает годы. Мы уложились в три года, но иногда эта фаза занимает гораздо больше времени.

Где найти команду

Если бы я описывал любой стартап в двух словах, то это были бы «полный хаос». Проблемы возникают постоянно, поэтому нет ничего важнее надежной команды.

Искать партнеров можно через знакомых и личные рекомендации или, например, на профессиональных конференциях и форумах. Важно, чтобы в биотех-команде числились эксперты как в биологии, так и в анализе данных. Огромный наплыв разнообразных медицинских данных (геномных, протеомных, транскриптомных, структурных, и т. д.), произошедший в последние годы, привел к тому, что без анализа данных в биомедицине практически невозможно создать инновационный высококачественный продукт. Нужны специалисты, которые помогут с выделением правильных сигналов и паттернов из огромного объема данных и с построением предсказательных моделей. А модели будут определять дальнейший вектор исследовательской работы.

Впрочем, найти человека с подходящими научными интересами недостаточно. Перед тем как начать что-то делать вместе, выясните, насколько потенциальный участник команды подходит под хаотический режим стартапа, например, как он будет реагировать на трудности. То же относится и к друзьям. Хороший друг не равен хорошему партнеру. И если непонятно, как человек будет себя вести в стрессовых ситуациях, стартап может стать причиной глобальной ссоры.

Когда с командой все благополучно, наступает время искать идею

Не все научные группы в университетах и исследовательских центрах фокусируются исключительно на фундаментальных исследованиях. Некоторые работают над более прикладными задачами, часто это крайне полезные разработки. Считаю, что основать стартап на основе такого исследования — хороший ход. Придите в университетский департамент, который занимается интеллектуальной собственностью, или к человеку, возглавляющему исследование, и предложите лицензировать технологию, создать спин-офф-компанию, которая будет заниматься дальнейшим развитием и коммерциализацией технологии. Взамен поделитесь долей в компании или какой-то фиксированной платой за лицензию.

Где взять деньги

По себе знаю, что самое страшное в вопросах финансирования — это начальная стадия. Здесь посоветую то, что пробовал сам, — договоритесь с университетом или научной группой, чтобы те на коллаборативной основе провели предварительные эксперименты. В CureLab мы сотрудничали с рядом биологических научных групп из университетов Америки, Западной Европы и стран СНГ. С результатами этих экспериментов начинайте поиск государственных грантовых программ и частных фондов, занимающихся поддержкой начинающих стартапов с инновационной идеей.

Вот как устроены грантовые программы в Америке и России:

В Америке проекты получают финансирование из государственных грантовых программ по поддержке малого и среднего бизнеса, занятого инновационными разработками (Small Business Innovation Research) и трансфером технологий (Small Business Technology Transfer). Самыми крупными такими грантовыми организациями являются Национальный Научный Фонд (National Science Foundation) и Национальные Институты Здравоохранения (National Institutes of Health).

Посевное финансирование безвозмездно, так как грантовые организации не требуют получения доли в компании в обмен на финансирование. Эти программы состоят из двух стадий.

• Верхний порог финансирования на первой стадии — $260 тыс. Деньги выдаются на проведение первоначальных экспериментов и базовую проверку гипотезы.
• Если базовые предположения подтвердились, можно подать заявку на следующий этап финансирования объемом до $1,73 млн.

В России получить финансовую поддержку инновационных стартапов можно через следующие фонды.

• Фонд содействия инновациям: программа «Старт». Размеры гранта варьируются от 2 млн до 5 млн. руб., в зависимости от наличия стороннего инвестора. Деньги выдаются на исследования.
• Фонд «Сколково», который выдает до 1,5 млн руб. на создание прототипа и проведение исследований. До 5 млн руб. — на исследования, если основатели смогли привлечь хотя бы половину суммы гранта от сторонних инвесторов и общая сумма привлеченных денег составляет не менее 10 млн руб. И от 5 млн до 300 млн руб., если внешние инвестиции составляют от 25% до 75% суммы гранта, а общая сумма гранта — от 10 млн до 1,2 млрд руб. Деньги можно тратить на исследования, регистрацию интеллектуальной собственности и развитие компании. «Сколково» также сотрудничает с международными медицинскими компаниями, которые имеют офис в России и финансируют биотех-стартапы. Например, недавно Bayer вместе со «Сколково» запустили конкурс среди стартапов с высоким потенциалом защиты интеллектуальной собственности. Три финалиста получат гранты в размере 700 тыс. руб. и менторскую поддержку.
• Венчурные фонды — компании, которые управляют деньгами группы инвесторов, желающих получить долю в стартапе. Среди российских фондов, интересующихся биотехом, — Primer Capital и «ТилТех Капитал». Фонды хорошо инвестируют в проекты на поздних стадиях. Если проект еще на стадии pre-seed, тестирует гипотезу и проводит исследования, от того же «ТилТех» он может рассчитывать максимум на 1,5 млн руб.

То, как много нужно инвестиций и на сколько их хватит, зависит от специфики разрабатываемых продуктов. Например, персонализированная медицина в целом стоит на порядки дороже из-за сложности технологий, к тому же она хуже масштабируется. Поэтому в PACT Pharma мы организовали собственные лаборатории, так как для каждого пациента нужно производить уникальный препарат. А в CureLab мы отдавали многие эксперименты на аутсорс, потому что разрабатывали универсальную, а не персонализированную терапию.

Если результаты экспериментов оказались не такими хорошими, как ожидалось, их можно улучшить и получить в итоге коммерчески выгодный продукт, добавив небольшую дополнительную компоненту. Например, известный препарат «Виагра» изначально разрабатывался как средство от стенокардии. Когда в ходе клинических исследований стало понятно, что разработанный препарат не обладает достаточной эффективностью, его смогли перефокусировать на другое коммерчески выгодное применение. Поэтому лучше заранее иметь финансовую подушку безопасности на случай, если будет необходимо провести такие дополнительные эксперименты.