ИИ обнаружил неожиданный источник новых антибиотиков

Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружили потенциальный источник новых антибиотиков в последовательностях прионных и прионоподобных белков. Обычно их изучали в связи с неправильным сворачиванием белков и нейродегенеративными заболеваниями, однако синтезированные на основе их фрагментов пептиды смогли подавлять бактерии. Два кандидата также снизили уровень инфекции в опытах на мышах.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Microbiology, авторы проверили предположение, что прионные и прионоподобные белки могут содержать последовательности с антимикробными свойствами. Найденные пептиды они назвали «прионинами». Речь пока шла не о готовых антибиотиках, а о молекулах-кандидатах, которые могут стать основой для их разработки.

Для поиска перспективных соединений исследователи использовали платформу искусственного интеллекта APEX 1.1. Алгоритм перебрал 19,3 млн уникальных фрагментов длиной от восьми до 50 аминокислот, которые получили путем компьютерного разделения последовательностей 2897 белков. Система оценила их возможную активность против 11 бактериальных патогенов и отобрала 1179 кандидатов.

Затем ученые проверили 75 самых перспективных кандидатов в лаборатории. Результаты оказались впечатляющими:

• 59 пептидов подавляли рост как минимум одного вида бактерий;
• 42 эффективно работали даже в низких концентрациях;
• 16 не проявили заметной токсичности для клеток человека и эритроцитов.

Дополнительные эксперименты показали, что 53 пептида нарушали работу внешней и цитоплазматической мембран кишечной палочки. Воздействие на мембраны считается распространенным механизмом действия антимикробных пептидов и, вероятно, объясняло активность значительной части «прионинов».

Два кандидата проверили на мышах

Два наиболее перспективных пептида — «прионин-7», полученный из белка грибка, и «прионин-38» из белка круглого червя, — проверили на мышиной модели кожной инфекции, вызванной Acinetobacter baumannii. Этот микроорганизм способен вызывать трудно поддающиеся лечению госпитальные инфекции, однако в эксперименте использовали конкретный лабораторный штамм, а не любую устойчивую разновидность бактерии.

После однократного нанесения оба пептида к концу второго дня значительно снизили количество бактерий по сравнению с контрольной группой, а их эффект оказался сопоставим с полимиксином B. К четвертому дню «прионин-38» сохранил примерно тысячекратное снижение бактериальной нагрузки и продолжил действовать на уровне антибиотика, тогда как результат «прионина-7» составил около десятикратного снижения. Связанной с лечением потери массы тела у мышей не зафиксировали, но этого недостаточно, чтобы говорить о полном отсутствии токсичности.

Что на самом деле нашли

Прионы прежде всего связывали с неправильным сворачиванием белков и нейродегенеративными заболеваниями, однако возможная связь таких молекул с защитой от инфекций не стала полной неожиданностью. Предыдущие исследования уже указывали на антимикробные свойства бета-амилоида и клеточного прионного белка. Новая работа впервые позволила системно проверить миллионы фрагментов из почти 2900 прионных и прионоподобных белков.

Работа не доказала, что найденные пептиды естественным образом отделяются от белков во время инфекции или участвуют в иммунной защите организма. Она также не изменила представлений об опасности патологически свернутых прионов. Исследователи показали лишь то, что отдельные синтезированные фрагменты таких белков способны подавлять бактерии и могут стать отправной точкой для разработки антибиотиков.

Главным результатом работы стало не появление нового антибиотика, а подтверждение того, что ИИ может быстро искать перспективные молекулы в ранее почти не изученных массивах белковых последовательностей. APEX 1.1 сузила выбор с 19,3 млн фрагментов до 1179 кандидатов, после чего лабораторную активность подтвердили у 59 из 75 синтезированных пептидов. Наиболее перспективным соединениям еще предстоят дальнейшая проверка безопасности и доработка.

Подпишитесь на «Инк» в Telegram. Там мы пишем нескучным языком о самом важном для предпринимателей. Подписаться.