Ученые обнаружили универсальное противоядие от яда всех самых известных змей в мире
Ученые из Scripps Research выявили антитела, которые защищают от множества смертельных змеиных ядов, и разработали антитело, которое может блокировать действие смертельных токсинов в ядах самых разных змей, обитающих в Африке, Азии и Австралии.
Антитело, которое защищало мышей от смертельного яда змей, включая черную мамбу и королевскую кобру, описано в статье, недавно опубликованной в журнале Science Translational Medicine. В новом исследовании использовались формы токсинов, производимые в лаборатории, для проверки миллиардов различных человеческих антител и выявления тех, которые могут блокировать активность токсинов. Это большой шаг к созданию универсального противоядия, эффективного против любого змеиного яда.
«Это антитело действует против одного из основных токсинов, обнаруженных у многочисленных видов змей, которые ежегодно приводят к десяткам тысяч смертей, — говорит старший автор Джозеф Джардин, доктор философии, доцент кафедры иммунологии и микробиологии в Scripps Research. — Это может быть невероятно ценно для людей в странах с низким и средним уровнем дохода, на которые приходится наибольшее бремя смертей и травм от укусов змей».
Более 100 тыс. человек в год, в основном в Азии и Африке, умирают от укуса змеи, что делает его более смертоносным, чем большинство забытых тропических болезней. Современные противоядия производятся путем иммунизации животных змеиным ядом, и каждое из них обычно действует только против одного вида змей. Это означает, что необходимо производить множество различных противоядий для лечения змеиных укусов в разных регионах.
Джардин и его коллеги ранее изучали, как широко нейтрализующие антитела против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) могут воздействовать на области вируса, которые не могут мутировать. Они поняли, что поиск универсального противоядия аналогичен их поискам вакцины против ВИЧ.
Точно так же, как быстро развивающиеся белки ВИЧ демонстрируют небольшие различия между собой, разные змеиные яды имеют достаточно вариаций, поэтому антитела, связывающиеся с одним, обычно не связываются с другими. Но, как и ВИЧ, змеиные токсины также имеют консервативные области, которые не могут мутировать, и антитело, нацеленное на них, возможно, будет работать против всех вариантов этого токсина.
В новой работе исследователи выделили и сравнили белки яда различных элапид — основной группы ядовитых змей, включая мамб, кобр и крайтов. Они обнаружили, что тип белка, называемый токсинами трех пальцев (3FTx), присутствующий у всех элапидных змей, содержит небольшие участки, которые у разных видов выглядят одинаково. Кроме того, белки 3FTx считаются высокотоксичными и вызывают паралич всего тела, что делает их идеальной терапевтической мишенью.
С целью найти антитело, блокирующее 3FTx, исследователи создали инновационную платформу, которая поместила гены 16 различных 3FTx в клетки млекопитающих, которые затем произвели токсины в лаборатории. Затем команда обратилась к библиотеке, содержащей более пятидесяти миллиардов различных человеческих антител, и проверила, какие из них связаны с белком 3FTx многополосного крайта (также известного как китайский крайт или тайваньский крайт), который имел наибольшее сходство с другими 3FTx-белками. Это сузило их поиск примерно до 3,8 тыс. антител.
Затем они протестировали эти антитела, чтобы увидеть, какие из них также распознают четыре других варианта 3FTx. Среди 30 антител, выявленных в ходе этого скрининга, одно выделялось тем, что имело самое сильное взаимодействие со всеми вариантами токсина: антитело под названием 95Mat5.
«Нам удалось рассмотреть очень небольшой процент антител, которые проявляли перекрестную реакцию на все эти различные токсины, — говорит Ирен Халек, научный сотрудник Scripps Research и первый автор новой статьи. — Это стало возможным только благодаря платформе, которую мы разработали для параллельного скрининга нашей библиотеки антител против нескольких токсинов».
Джардин, Халек и их коллеги протестировали действие 95Mat5 на мышах, которым вводили токсины многополосного крайта, индийской плюющейся кобры, черной мамбы и королевской кобры. Во всех случаях мыши, которым одновременно вводили 95Mat5, были защищены не только от гибели, но и от паралича.
Когда исследователи изучили, почему 95Mat5 настолько эффективен в блокировании вариантов 3FTx, они обнаружили, что антитело имитирует структуру человеческого белка, с которым обычно связывается 3FTx. Интересно, что антитела к ВИЧ широкого действия, которые ранее изучал Джардин, также действуют, имитируя человеческий белок.
«Невероятно, что для двух совершенно разных проблем иммунная система человека нашла очень похожее решение, — говорит Джардин. — Также было интересно увидеть, что мы можем создать эффективное антитело полностью синтетическим путем — мы не иммунизировали животных и не использовали змей».
Хотя 95Mat5 эффективен против яда всех элапид, он не блокирует яд гадюк — второй группы ядовитых змей. Группа Джардин в настоящее время занимается поиском широко нейтрализующих антител против другого токсина элапида, а также двух токсинов гадюки. Они подозревают, что объединение 95Mat5 с этими другими антителами может обеспечить широкую защиту от многих или всех змеиных ядов. «Мы думаем, что коктейль из этих четырех антител потенциально может работать как универсальное противоядие против любой змеи в мире, имеющей медицинское значение», — говорит Халек.
Высокий уровень холестерина становится распространенной проблемой. Его выявляют у двух из пяти взрослых в США. В настоящее время разрабатывается новая вакцина, которая обещает эффективно и недорого снизить уровень «плохого» холестерина в организме.
