Ученые разработали препарат, эффективный против Covid, Эбола и других вирусов

Ученые впервые разработали противовирусные препараты, нацеленные на вирусные метилтрансферазы, предлагая новую стратегию лечения РНК- и ДНК-вирусов. Этот прорыв может дополнить существующие методы лечения, предлагая надежные решения против будущих пандемий.

Внедрение Paxlovid в декабре 2021 года стало поворотным моментом в борьбе с пандемией COVID-19. Будучи эффективным противовирусным препаратом, он успешно пролечил миллионы пациентов. Однако, как и в случае со многими другими противовирусными препаратами, ученые признают, что со временем он может утратить часть своей эффективности из-за возникновения лекарственной устойчивости.

Чтобы решить эту проблему, исследователи изучают инновационные подходы к борьбе с SARS-CoV-2 и другими подобными угрозами. Недавнее исследование, проведенное в лаборатории Томаса Тушля, позволило создать новый класс противовирусных препаратов. Эти соединения воздействуют на особый тип фермента, критически важный не только для SARS-CoV-2, но и для широкого спектра РНК-вирусов, таких как Эбола и денге, а также цитозольно реплицирующихся ДНК-вирусов, в том числе вируса оспы.

Это открытие может заложить основу для более быстрого и эффективного реагирования на будущие пандемии, потенциально предлагая решения широкого спектра действия против различных вирусных угроз.

«Никто до сих пор не нашел способа ингибировать этот фермент, — говорит Томас Тушль, профессор Рокфеллера Ф. М. Аль-Акль и Маргарет Аль-Акль. — Наша работа утверждает ферменты метилтрансферазы в качестве терапевтических мишеней и открывает путь для многих других противовирусных разработок против патогенов, для борьбы с которыми до сих пор у нас были лишь ограниченные средства».

Многие РНК-вирусы процветают благодаря модификации своих РНК-кэпов — специализированных структур, которые стабилизируют вирусную РНК, улучшают ее трансляцию и имитируют мРНК хозяина, чтобы обойти иммунную защиту. РНК-кэп зависит от ферментов, называемых метилтрансферазами, что делает его заманчивой целью для противовирусной терапии.

Но большинство противовирусных препаратов, включая «Пакловид», вместо этого направлены на разрушение протеаз — другого класса вирусных ферментов, которые расщепляют белки, — во многом потому, что эти ферменты ранее были мишенью и предотвращали распространение вируса. По словам Тушля, ингибирование метилтрансфераз требует использования нетрадиционного субстрата РНК, что ставит новую задачу в открытии лекарств.

Для Тушля, эксперта по РНК, чья работа уже привела к созданию множества РНК-терапевтических препаратов для лечения генетических заболеваний, это не было большой сложностью. А после того как во время пандемии он изменил структуру своей лаборатории и сосредоточился на открытии противовирусных препаратов, он понял, что у него есть очевидные преимущества в том, чтобы не ограничиваться ингибиторами протеаз.

Тушль подозревал, что вирусы с меньшей вероятностью будут уклоняться от комбинированной терапии, направленной сразу на два не связанных между собой вирусных фермента, например ингибитор протеазы и ингибитор метилтрансферазы. Он также понял, что препараты, направленные на вирусную метилтрансферазу, отличающуюся по структуре от человеческого фермента, будут высокоселективными и не нарушат функцию человеческого фермента.

В поисках молекулы, способной ингибировать метилтрансферазу NSP14 вируса SARS-CoV-2, его команда проанализировала 430 тыс. соединений в начале пандемии в университетском центре Fisher Drug Discovery Resource Center и обнаружила небольшое количество соединений, которые ингибировали вирусную метилтрансферазу NSP14, многофункциональный фермент с метилтрансферазной активностью.

Затем эти соединения прошли через обширный процесс химической разработки для создания оптимизированных лекарственных кандидатов в партнерстве с Институтом Сандерса по открытию терапевтических препаратов (Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute).

Соединения с улучшенным биохимическим ингибированием затем были подвергнуты анализу на клетках, который проводили исследователи под руководством Чарльза М. Райса, возглавляющего лабораторию вирусологии и инфекционных заболеваний в Рокфеллере.

Наконец, коллеги из Центра открытий и инноваций в Нью-Джерси протестировали соединение на мышах в условиях безопасности BL3 и продемонстрировали, что оно способно лечить COVID-19 наравне с «Пакловидом». Тушль и его коллеги также продемонстрировали, что лечение остается эффективным, даже если вирус мутирует в ответ на него, и что в сочетании с ингибиторами протеазы наблюдается синергетический эффект.

«Даже в отдельности вирусу было бы трудно избежать этого соединения, но при комбинированной терапии с ингибитором протеазы побег будет практически невозможен», — сказал Тушль.

Полученные результаты не только подтверждают, что вирусные метилтрансферазы являются перспективной терапевтической мишенью, но и позволяют предположить, что особый ингибитор Тушля будет иметь минимальные побочные эффекты. «Механизм, по которому действует препарат, уникален», — отмечает он.

На самом деле препарат использует уникальные структурные особенности вирусной метилтрансферазы, требующей присутствия продукта реакции донора метила SAM. Разработанное в лаборатории соединение избирательно воздействует на вирус, не нарушая при этом процессы в организме человека.

«Мы не готовы тестировать это соединение на людях», — предостерегает Тушль. Идеальный клинический кандидат должен обладать улучшенной стабильностью, биодоступностью и рядом других фармакологических свойств, которые еще предстоит оптимизировать в долгосрочной перспективе. «Мы — академическая лаборатория. Для этого нам понадобится партнер из отрасли», — добавил он.

В ближайшем будущем лаборатория Тушля расширит эту работу, чтобы исследовать ингибиторы RSV, флавивирусов, таких как лихорадка денге и вирус Зика, а также mpox и даже грибковых инфекций, которые все имеют схожую ферментативную уязвимость. «Эта работа открывает дверь для нацеливания на многие патогены, — говорит он. — Это новая возможность подготовиться к будущим пандемиям».

Прогресс не стоит на месте. Ранее лечение от рака, которое придумал ИИ, одобрило FDA. Компания Recursion Pharmaceuticals смогла использовать свою платформу для поиска лекарств с помощью ИИ, чтобы определить область биологии, на которую можно нацелиться для лечения твердых опухолей и лимфомы, сопоставить ее с кандидатом в лекарственные препараты и пройти весь путь до разрешения регулирующих органов на начало исследований менее чем за 18 месяцев.