Отключение одного гена помогло иммунным клеткам дольше бороться с опухолями
Исследователи из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд выявили ген, который участвует в истощении иммунных клеток, атакующих опухоли. В экспериментах его отключение помогло Т-клеткам дольше сохранять активность, усилило противоопухолевый ответ и повысило эффективность иммунотерапии. Результаты опубликованы в Nature.
Иммунотерапия помогает иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки и уже улучшила результаты лечения некоторых онкологических заболеваний у взрослых и детей. Однако при многих солидных опухолях у детей этот подход остается недостаточно эффективным.
Одна из причин связана с постепенным истощением CD8+ Т-клеток. Они уничтожают зараженные вирусами и раковые клетки, однако при длительном воздействии опухолевых антигенов или хронической инфекции постоянно получают сигналы активации. Со временем Т-клетки теряют часть своих функций и все хуже отвечают на сигналы, которые обычно поддерживают иммунный ответ.
Исследователи выяснили, что одним из регуляторов этого процесса выступает ZMYND8. Он работает как своеобразный молекулярный «тормоз», подавляя активность генов, необходимых для нормальной работы Т-клеток. Среди них оказался ген рецептора интерлейкина-2, или IL-2R. Сам интерлейкин-2 служит сигнальным белком и помогает поддерживать активацию и работу иммунных клеток.
Чтобы найти гены, участвующие в истощении Т-клеток, исследователи провели CRISPR-скрининг на уровне отдельных клеток. Метод позволил проверить, как отключение разных генов меняет состояние CD8+ Т-клеток. Одним из наиболее заметных регуляторов оказался ZMYND8.
После отключения ZMYND8 CD8+ Т-клетки дольше сохраняли свои функции и чаще переходили в эффекторное состояние, при котором они непосредственно атакуют опухолевые или зараженные клетки. В экспериментах это усилило иммунный контроль над хронической вирусной инфекцией и меланомой.
Затем ученые проверили сочетание отключения ZMYND8 с уже применяемыми подходами к иммунотерапии. Для этого они использовали блокаду иммунных контрольных точек и терапию IL-2. В обоих случаях сочетание работало лучше каждого подхода по отдельности — функциональных Т-клеток становилось больше, истощенных меньше, а выживаемость в экспериментальных моделях увеличивалась.
По мнению авторов, воздействие на ZMYND8 в перспективе может помочь повысить эффективность иммунотерапии. Однако результаты пока получены только в доклинических моделях, поэтому говорить о применении такого подхода у пациентов рано.
Дальнейшее изучение ZMYND8, по мнению авторов, может помочь создать комбинированные методы лечения, которые дольше сохраняли бы активность Т-клеток и усиливали иммунный ответ против солидных опухолей.
Подпишитесь на «Инк» в Telegram. Там мы пишем нескучным языком о самом важном для предпринимателей. Подписаться.
