Популярный препарат от диабета мог забирать глюкозу из крови на пищеварение
Метформин уже несколько десятилетий остается одним из основных препаратов для лечения диабета второго типа, но точный механизм его действия до сих пор вызывает споры. Новое исследование указало на ключевую роль кишечника. Препарат может заставлять его клетки расходовать больше глюкозы. Однако сам механизм пока проверили главным образом на мышах.
Исследователи из американского Северо-Западного университета (Northwestern University) пришли к выводу, что метформин может воздействовать на клетки кишечника, заставляя их поглощать и расходовать больше глюкозы. Этот эффект авторы связали с подавлением митохондриального комплекса I. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Metabolism.
Механизм действия метформина объясняли по-разному. Одна из основных гипотез связывала его эффект с печенью. Считалось, что препарат подавляет глюконеогенез — процесс, при котором организм образует глюкозу из других соединений.
Однако слабое место этой версии касалось конкретной предполагаемой мишени — митохондриального комплекса I. Для его прямого подавления нужны высокие концентрации метформина, которые при стандартной дозировке достигаются в кишечнике, но не в печени.
Другая гипотеза связывала действие препарата с кишечником, где концентрация метформина может быть в 10–100 раз выше, чем в печени. Новая работа усилила эту версию, показав, как препарат способен менять энергетический обмен в клетках кишечника.
В экспериментах на мышах метформин подавлял работу митохондриального комплекса I в клетках кишечника. Этот комплекс входит в состав митохондрий — клеточных структур, участвующих в производстве энергии.
Обычно митохондрии помогают клеткам эффективно получать энергию из глюкозы. Когда метформин подавляет комплекс I, клетки кишечника компенсируют снижение выработки энергии за счет гликолиза — менее эффективного энергетического процесса. Для такой компенсации им требуется больше глюкозы, поэтому они начинают активнее поглощать ее, в том числе из крови.
Иными словами, согласно предложенному авторами механизму, метформин превращает клетки кишечника в активных потребителей глюкозы. Они забирают больше глюкозы из крови и перерабатывают ее, помогая сдерживать рост ее уровня после приема пищи.
Как ученые это проверили
Сначала авторы проанализировали ранее опубликованные метаболомные данные двух небольших групп — людей без диабета и пациентов с ожирением и диабетом второго типа. Прием метформина был связан со снижением уровня цитруллина в крови. Этот метаболит поступает в кровоток главным образом из митохондрий клеток тонкого кишечника.
Затем исследователи провели эксперименты на генетически модифицированных самцах мышей. Их клетки кишечника вырабатывали дрожжевой фермент NDI1 — своеобразную «запасную систему», которая частично берет на себя работу комплекса I, но не подавляется метформином.
Когда таким мышам давали метформин, его влияние на уровень цитруллина и способность улучшать переносимость глюкозы заметно ослабевали. При этом эффект не исчезал полностью и различался в зависимости от дозировки препарата и способа проведения теста.
Результаты подтвердили, что подавление митохондриального комплекса I в кишечнике играет ключевую роль в остром сахароснижающем эффекте метформина у мышей. Однако они пока не показывают, насколько велик вклад этого механизма при лечении людей.
Авторы не считают найденный механизм единственным. У генетически модифицированных мышей действие метформина ослабевало, но не исчезало полностью, поэтому препарат, вероятно, воздействует и на другие мишени. Среди возможных направлений дальнейших исследований — печень и кишечная микробиота.
Главное ограничение работы заключается в том, что эксперименты, устанавливавшие причинно-следственную связь, проводили на самцах мышей. Данные людей показали сопутствующие изменения уровня глюкозы и цитруллина, но не подтвердили тот же механизм напрямую. Поэтому пока неизвестно, насколько точно результаты переносятся на пациентов и различается ли действие препарата у мужчин и женщин.
Тем не менее исследование предлагает последовательное объяснение того, как кишечник может участвовать в сахароснижающем действии препарата, применяемого уже несколько десятилетий. Но считать этот механизм окончательно подтвержденным у людей пока рано — для этого понадобятся отдельные клинические исследования.
Подпишитесь на «Инк» в Telegram. Там мы пишем нескучным языком о самом важном для предпринимателей. Подписаться.
